八、神经的珩再生

（一）周围神经再生

(资料图片仅供参考)

切断周围神经后，远侧段纤维发生沃勒溃变，神经膜细胞质膜（髓鞘板层）大部崩解，细胞很少死亡，体积反而肥大，胞质内富含游离核糖体及粗面内质网。肥大的神经膜细胞从包围它的基板中游离出来，吞噬溃变的轴突碎片和解体的髓鞘，约在损伤后第4天开始分裂增殖。神经膜细胞增殖遍及纤维全长，可达3周，细胞增多，尤其在粗的有髓神经纤维，神经膜细胞可增至10倍以上；无髓神经纤维神经膜细胞增加较少。增生的神经膜细胞在其基板围成小的管内，此管称神经膜管（neurolemma tube）或神经内膜管（endoneurial tube)。神经膜细胞在

在神经膜管内有序地以其胞质相互嵌合连续排列，形成一条实心的细胞索称神经膜细胞索或宾格内带。

在切断轴突最初几天，靠近断端处增生的神经膜细胞不断迁移至两断端之间的间隙内，形成细胞桥把断端连接起来。远侧段和近侧段断端均有增生的神经膜细胞迁移，以从远侧段迁移出来的神经膜细胞为主。

神经纤维再造中，基板保留是重要因素之一，保持一个结要完整的管道，使增殖中的神经膜细胞沿纵行连续的细胞索，与细胞桥一起提供一条通路引起再生轴突支芽沿一定方向生长。神经膜细胞可保持几个月，如没有轴突支芽进入管内，或再生的轴突生长失败，神经内膜的结缔组织即逐渐长入神经膜管，神经膜细胞索逐渐退化。溃变时，神经内膜有轻微反应，仅在靠近基板处有胶原堆积

神经元胞体是神经元的营养中心，只有要胞体没有死亡的条件下才有再生的可能。如神经元没死亡，神经元胞胞体结构在第3周后恢复：核周胞质出现尼氏体，逐渐恢复其正常形态和分布，胞体肿胀减轻，细胞核恢复中央位置。胞体结构的完全恢复需3~6个月。恢复中的胞体不断合成新的蛋白质及其他产物向轴突输送，使近侧段轴突末端的回缩球表面长出许多新生的轴突支芽——丝足，称终端再生（terminal regeneration）。新生的轴突可反复分支（多达50多个），在合适的条件下，穿过两断端的细胞桥，进入神经膜管的神经膜细胞索内，最初是靠近管的边缘，位于神经膜细胞表面；后来有些轴突移至管的中央，并被神经膜细胞质膜完全包围。再生的轴突沿神经膜细胞索向其靶细胞（原来神经终末终止处）生长，只有一条轴突（最粗的一条）达到目的，其余的逐渐消失（有的在3~4个月后仍可见），只有达到目的地的那条轴突能重新形成髓鞘。

溃变和再生在时间上彼此重叠 。受损神经远侧段轴突和髓鞘完全分解前，再生的轴突支牙已开始发生；它们进入神经膜管时，管内有溃变的碎屑。当再生轴突形成髓鞘时，还可见许多神经膜细胞含有分解的髓鞘碎片。

神经损后约8天，再生轴突开始形成髓鞘，由近及远缓慢星，髓鞘百度的增加很缓慢，约一年完成。完全再生的纰其结间体较短和较薄，结间体数量比原来的多。

无髓神经纤维再生比有髓神经纤维快得多。当神经受损时，不仅受损的神经本身起反应，其邻近的正常神经纤维同时发生反应，长出侧支进入受损的神经纤维的神经膜管内，称侧支神经再生（collateral nerve regeneration）、侧支发芽（collateral sprouting）或终末前图财害命发芽（preterminal axonal sprouting）。如支配肌肉的周围神经受损，人邻近未受损的神经纤维整可发出侧支生长至退化的肌肉，使它恢复功能活动。切断一条皮神经，神经供应的皮肤区失去感觉，此皮肤区麻木范围变小，因此区周围未受损的神经纤维发出侧支，长入失去感觉神经供应的皮肤内。侧支是从神经纤维的郎飞结长出。进入神经膜管的侧支如能达到靶细胞，则可建立功能性连接；若数月后不能到达靶细胞，其侧支退化消失。

侧支或中受损神经纤维的再生轴突必须正确 无误达到靶细胞才能再造成功

神经膜管完整无损（多见于压伤）十分重要，如神经膜管被破坏，再生的轴突进入不适应的管内，轴突即被引至不适应的靶细胞。如再生的运动神经纤维错误长入与戌终末连接的神经膜管内，该运动纤维最终仍溃变消失；反之，再生的感觉纤维长入与运动终板连接的神经膜管时，肌肉的功能也不能恢复。

基板内的层黏连蛋白等对神经元突起生长有很强的促进作用。神经损伤时，增生的神经膜细胞不仅形成细胞桥和细胞索，为再生固定作用提供生长方向的路线，还产生和分泌大量促进神经元突起生长的神经营养因子（如NCF）和基板的各种成分等物质

如损伤的神经纤维束内部结构明显破坏，如神经膜管不健全，两断端距离过远，损伤处结缔组织增生和纤维化等，妨碍再生轴突向靶细胞生长，许多新生的轴突支芽形成一种异常的神经供应样式：在近侧残端过度增生的轴突支芽与增生的成纤维细胞和神经膜细胞等缠结在一起，形成肉眼可见的结节称创伤性或残端神经瘤（traumatic or stump neuroma）,需手术切除

（二）中枢神经再生

低等动物的中枢神经有明显的再生能力，如切断鱼类（硬骨鱼）的脊髓，两个多月后可恢复功能；两栖类、爬行类和鸟类有不同程度的相似的有效再生能力。

哺乳动物中枢神经的再生与周围神经基本相同，当受损的中枢神经纤维发生沃勒溃变时，局部星形胶质细胞增生肥大，并有活跃的吞噬能力，少突胶质细胞和血管也有反应。

若

1 神经元的可塑性（neuronal plasticity）

神经元受到刺激后发生的改变和适应的能力

损伤刺激是造成可塑性的原因之一。侧支神经再生也是神经元可塑性的一种表现。

职核（septal nucleus）的神经细胞接受两种传入纤维，一种是伞纤维（来自海线）终止于神经元轴突；另一种是内侧前脑束（来自下丘脑和中脑）终止于神经元胞体和树突。如损害伞纤维，数周后从内侧前脑束纤维长出侧支形成新的终末，填补溃变丧失的伞纤维终末的位置；如损害内侧前脑束，数周后从内侧前脑束纤维长出侧支形成新的终末，占据溃变的内侧前脑束终末缺失的位置。

2 胶质瘢痕（glia scar）

中枢神经系统损伤时，星形胶质细胞形成胶质瘢痕，其中包括结缔组织，即胶质-结缔组织瘢痕修复损伤部位。胶质瘢痕似一道致密的屏障，使再生的轴突不易通过。可用机械或化学的方法减轻或清除瘢痕

3 神经营养因子（neurotrophic factors）

能支持神经元生存和促神经突起生长的化学物质

20世纪50年代后期Levi-M0ntaicini发现能刺激交感神经元和胚胎感觉神经生长的神经生长因子（nerve growth factor，NGF）。NGF主要由交感和感觉神经雹支配和分布的靶组织产生，作用于神经元细胞膜相应受体TrkA后经cAMP介导，使细胞核内关键核蛋白如CREB（cyclic-AMP element response binding protein，cAMP反应成分结合蛋白）磷酸化；对中枢某些胆碱能神经元有作用，损伤大脑的穹窿

后加入外源性NGF，可增强隔核神经元（胆碱能神经元）生存，外源性NGF可使基底核的老年萎缩变化逆转。CREB是重要的转录因子，磷酸化的CREB结合到DNA调节区含TGACGTCA序列即CRE（cAMP调节增强子，cAMP-regulated enchancer）

神经营养因子及其受体：

神经营养素家族(Neurotrophins, NTs) ：是一类结构和功能相关的多肽，可调控神经的生存、发育、功能和可塑性。 哺乳动物中 NTs 包括神经生长因子 (NGF)、脑源性神经营养因子 (brain derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养因子-3 (neurotrophin-3,NT-3)、神经营养素-4(neurotrophin-4,NT-4),神经营养素-5(neurotrophin-5,NT-5)、神经营养素-6（neurotrophin-6，NT-6）。

睫状神经营养因子（Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF）因最初从鸟睫状神经节中提取出来，可维持副交感神经节活性而得名，后显示能促进其他神经元细胞类型生存，也能在体外促进双潜能O-2A祖细胞向Ⅱ型星形细胞分化.现认为是白介素-6细胞因子家族成员之一，作为IL-6家族细胞因子成员之一，CNTF主要表达于周围神经系统神经膜细胞和中枢神经系统星形胶质细胞，在神经损伤后释放，可促进神经元存活与重组。另外CNTF可以模仿瘦素在下丘脑效应，也成为减肥药研究重要靶点之一

胶质细胞源神经营养因子（Glial-cell-line-derived neurotrophic factor，GDNF) 是一种属于 GDNF 家族配体 (GFL) 的神经营养因子，可促进多巴胺神经元的存活。 GDNF 对哺乳动物神经元表现出多种神经保护作用。 GDNF 蛋白广泛分布于中枢和外周神经系统。

成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors，FGFs），表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF），胶质细胞成熟因子（glia maturation factor，GMF）

纹状体源性生长因子（striatal-derived neurotrophic factor，SDNF）能促进中脑黑质多巴胺神经元生存和生长，阻止多巴神经元变性、增进其功能。

纹状体内的BDNF大多由皮质的顺性运输而来。神经元周围的神经胶质细胞或其他种类的细胞产生的神经营养因子可通过旁分泌（paracrine）形式作用于神经元。有些神经元本身还可产生神经营养因子供自身使用，称自分泌(autocrine)。

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